游戏开场即为谢泼德在“神堡”任务中牺牲的过场动画，随后在塞伯鲁斯基地醒来。这位“最后的人类”被塞伯鲁斯医生“Mordin”和指挥官“Illusive Man”（幻影人）联手复活。复活过程代价高昂，包括心脏替换、强化骨骼与神经系统改造。

玩家需完成“基地防御战”教学任务，初步了解塞伯鲁斯理念：以人类利益为先，不惜一切代价保护人类文明。

幻影人向谢泼德揭示“掠夺者”的真相：一种源自银河系边缘的古老种族，以吞噬有机生命为生，正通过“人马座星系”裂缝大举入侵。它们已摧毁多个文明，目标直指神堡与人类殖民地。

塞伯鲁斯提供资源支持，但要求谢泼德接受其理念。这一设定为后续忠诚任务埋下伏笔——玩家需招募小队成员，而他们对塞伯鲁斯的态度将直接影响任务结果。

塞伯鲁斯为谢泼德打造了新一代隐形战舰“诺曼底号SR-2”，配备更先进的隐形系统与武器。舰桥成员包括：AI“EDI”（首次以实体形象出现）、副官“Kasumi Goto”（后加入）、医生“Dr. Chakwas”（回归）。

SR-2不仅是交通工具，更是玩家的“家”。舱室内可与成员互动，查看日志，升级装备。舰桥布局更紧凑，科技感更强，体现塞伯鲁斯对效率与隐蔽性的极致追求。

若玩家在最终任务中选择相信幻影人，并完成其所有要求，将解锁此结局。谢泼德成功摧毁收集者基地，但塞伯鲁斯获得收割者技术，为《质量效应3》埋下伏笔。此结局强调“人类利益至上”，但代价是牺牲部分道德原则。

关键条件：完成所有忠诚任务 + 支持塞伯鲁斯 + 不揭露幻影人阴谋

若玩家在塞伯鲁斯基地揭露幻影人阴谋，并选择与之对抗，将解锁此结局。谢泼德摧毁塞伯鲁斯设施，但诺曼底号受损严重，需额外时间修复。此结局更符合“银河系正义”，但削弱了后续任务的资源储备。

关键条件：揭露幻影人 + 独立行动 + 保持塞伯鲁斯中立

若玩家完成所有忠诚任务，并在最终任务中牺牲部分小队成员以确保诺曼底号突破，可实现全员存活。此结局为最理想状态，但要求玩家前作与本作均做出最优选择。幸存的小队成员将在《质量效应3》中提供关键支援。

关键条件：100%忠诚度 + 全员存活 + 诺曼底号强化至满级

许多玩家认为，谢泼德在最终任务中牺牲是必然选择，以体现“英雄主义”。但也有观点指出，若前作选择更谨慎（如保留神堡），谢泼德可存活。此争议直接影响《质量效应3》的开局剧情。

部分玩家认为，塞伯鲁斯虽手段极端，但目标合理——保护人类文明。幻影人甚至在最终任务中提供关键支援。此观点挑战了传统“正邪二分”叙事，引发对“目的与手段”关系的哲学讨论。

有玩家批评忠诚任务“不完成即死亡”的设定过于严苛，削弱了角色扮演自由度。但支持者认为，这正是游戏的核心魅力——通过牺牲体现忠诚的价值，与《质量效应3》的“团结”主题形成呼应。

《质量效应：传奇版》于2021年发售，包含《质量效应2》4K重制。玩家热议画质提升是否值得，以及新系统（如“自定义难度”）是否破坏原作平衡。多数观点认为，重制版适合新玩家，但老玩家更倾向原版体验。

在《质量效应3》中，莫丹为修复基因诅咒而牺牲。部分玩家认为此结局过于仓促，与本作“重写协议”的复杂性不符。但也有观点指出，其死亡强化了“治愈需代价”的主题，是叙事的必然选择。